癌症治疗通常强调按足量、足疗程用药，但越来越多患者、医生和研究人员开始提出一个重要问题：部分癌症药物的标准剂量是否超过了实际需要？
他们认为，对某些药物而言，降低剂量、延长给药间隔或缩短疗程，可能在维持疗效的同时，减少严重副作用和治疗费用。不过，制药企业强调，任何改变都必须建立在严格临床试验的基础上，否则可能影响疗效。
严重副作用促使患者提前停药
美国西北大学经济学家查克·曼斯基（Chuck Manski）曾因晚期黑色素瘤接受免疫治疗。2022年，他连续六个月每月输注一次纳武利尤单抗（nivolumab，商品名Opdivo）。
治疗虽然控制了癌症，却也带来严重副作用：他的甲状腺功能遭到破坏，需要终身服药，眼睛、嘴唇和口腔也出现严重干燥。
美国食品药品监督管理局（FDA）批准的方案要求治疗持续一年，但曼斯基表示，他的肿瘤科医生无法解释为什么一年是最合适的疗程，只表示这是获批的标准方案。
当时，曼斯基已经没有明显的癌症迹象或症状。在查阅大量医学论文后，他判断治疗可能已经发挥了主要作用，因此决定在六个月后停药。
“没有人能告诉我，一年就是最佳疗程。”他说。
曼斯基的选择并非个例。加拿大、以色列、瑞典等国家的一些医生，已经尝试降低纳武利尤单抗或帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）的剂量，延长两次治疗之间的间隔，或者缩短整体疗程。
印度的研究甚至发现，使用说明书推荐剂量十二分之一的纳武利尤单抗，也可能对部分癌症产生明显效果。不过，目前仍缺乏将这种超低剂量方案与标准免疫治疗进行直接比较的大规模随机临床试验。
降低剂量或可减轻患者“双重负担”
支持开展剂量优化研究的人士认为，部分患者可能在承受两种“毒性”：一种是药物引起的身体副作用，另一种是高额费用造成的“经济毒性”。
美国一项调查显示，43%的成年人曾因费用问题在过去一年内减少或停止服药。另一项针对美国联邦医疗保险参保者的研究发现，约30%的癌症药物处方最终没有在药房配取。
研究人员估算，如果29种价格高昂的癌症药物在2024年采用最低必要剂量，美国医疗系统当年可能节省约310亿美元。
免疫治疗药物也是制药企业的重要收入来源。默沙东的帕博利珠单抗已获批用于40多种癌症，上一年度销售额接近320亿美元，约占该公司药品销售额的一半。百时美施贵宝的纳武利尤单抗销售额则达到约100亿美元。
三种常用但可能产生明显毒副作用的乳腺癌药物——哌柏西利（Ibrance）、阿贝西利（Verzenio）和瑞波西利（Kisqali）——也分别为辉瑞、礼来和诺华带来数十亿美元收入。
梅奥诊所乳腺癌研究人员马修·戈茨（Matthew Goetz）表示，药物剂量的确定“不一定始终以患者的最佳利益为唯一出发点”，经济因素也可能影响相关决策。
医院和医生同样可能缺乏减量动力
报道指出，美国现行医疗支付制度也可能降低医院主动研究低剂量方案的积极性。
一些符合条件的医院可以通过“340B”联邦项目以折扣价格购买药品，再按照更高价格向保险机构或患者收费。针对部分联邦医疗保险患者，医生还可以在每次输液治疗中获得相当于药物平均价格一定比例的额外报酬。
研究显示，2010年至2024年间，美国医生和医院从癌症药物获得的收入由约90亿美元增长至接近360亿美元，其中大约一半利润来自帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等免疫治疗药物。
芝加哥大学医学教授马克·拉特恩（Mark Ratain）认为，这种收入结构可以解释为什么美国医院很少主动开展降低剂量的临床试验。
不过，默沙东方面表示，现行推荐剂量经过了广泛测试。该公司强调，癌症属于复杂且可能危及生命的疾病，治疗剂量必须通过设计严谨的临床试验确定；未经同等程度研究便改变剂量或疗程，可能削弱疗效。
部分医生已尝试从较低剂量开始治疗
尽管证据仍不完整，一些肿瘤科医生已经根据患者的具体情况，采用低于说明书建议的起始剂量。
印第安纳大学医学院肿瘤学教授凯西·米勒（Kathy Miller）通常让转移性乳腺癌患者每天服用400毫克瑞波西利，连续服用三周后停药一周，而不是按照说明书建议从每天600毫克开始。
她认为，较低的起始剂量有助于避免严重毒副作用。但保险公司有时会质疑这种处方，因为药企提供的价格折扣往往按照标准剂量计算。为了减少与保险公司的交涉，她有时仍会开具600毫克处方，但让患者每天只服用两片200毫克药片，把第三片保留到下一个治疗周期。
与此同时，欧洲研究人员采取了相对谨慎的中间路线。荷兰乌得勒支大学正开展临床研究，对比肺癌患者使用标准剂量纳武利尤单抗和最多降低50%的剂量方案。
美国丹娜—法伯癌症研究所的研究团队则在评估：对接受帕博利珠单抗治疗27周且情况良好的患者，是否可以提前停药，而不必继续完成FDA方案规定的后续半年疗程。
美国退伍军人医疗系统的一个试点项目通过降低帕博利珠单抗的给药频率，在三家医院两年内节省了约150万美元，相当于此前相关药物费用的约10%。减少输液次数也降低了患者往返医院的负担，并释放了更多输液治疗名额。
新药审批开始重视“最佳剂量”
2021年，FDA启动“Project Optimus”计划，推动制药企业在新药进入大型注册临床试验前，更准确地研究不同剂量之间的疗效和毒性差异。
FDA于2024年发布相关指导原则，并逐步将剂量优化纳入新癌症药物的审批流程。美国卫生与公众服务部表示，四种肺癌药物在审批过程中均评估了两种不同剂量，最终获批的都是毒副作用较少的较低剂量。
但对于已经上市的药物，FDA通常无法强制药企重新开展剂量范围研究。美国法律也规定，FDA不能以药品价格为依据决定用药剂量。
美国临床肿瘤学会首席医疗官朱莉·格拉洛（Julie Gralow）目前正与印度研究人员筹划试验，将标准剂量纳武利尤单抗与四种较低剂量进行比较。她还牵头开展一项价值1100万美元的临床试验，评估乳腺癌患者能否从较低剂量的瑞波西利或哌柏西利开始治疗。
格拉洛表示，剂量优化的目标不是简单地减少用药，而是在保持疗效的同时，尽可能维护患者的生活质量。
“特别是对于难以完全治愈的晚期癌症，我们有责任确保患者不会因为不必要的高剂量而牺牲生活质量。”她说。
患者需要更清晰的实际用药证据
42岁的乳腺癌患者阿莱格拉·沃菲尔德（Allegra Warfield）表示，阿贝西利带来的严重不适、疲劳和精神混乱，曾使她产生轻生念头。后来她改用瑞波西利，但保险一度停止承担费用，而该药现金价格每月至少达到1.6万美元。
在与保险公司交涉三个月后，她不得不出售房屋和个人物品，并搬到另一个州寻找能够负担的保险方案。
沃菲尔德说，最让她无助的不仅是癌症、副作用和账单，还有治疗过程中缺乏清晰、实用的信息。她只能在Facebook和Reddit上寻找其他患者分享的真实用药经历，但她真正需要的是可靠研究和具体指导。
患者权益倡导者凯利·沙纳汉（Kelly Shanahan）也有类似经历。她原本是一名妇产科医生，却因乳腺癌药物导致双手失去知觉而无法继续行医。服用哌柏西利后，她出现极度疲劳；降低剂量后，最严重的症状明显缓解。
她认为，患者有权知道降低剂量究竟会对疗效造成多大影响：“如果降低两个剂量等级会使疗效下降50%，患者需要知道；如果不会，他们同样需要知道——即使这意味着药企赚得更少。”
目前，研究人员普遍认同，低剂量治疗并不一定适合所有癌症、所有药物或所有患者。在缺少充分证据的情况下，患者不应自行减量或停药。但越来越多专家主张，癌症药物上市后仍应继续研究最佳剂量和疗程，使治疗不再只是追求“最大可耐受剂量”，而是真正找到兼顾疗效、安全性、生活质量和可负担性的方案。
本文根据HealthDay News与KFF Health News相关报道编译整理。药物剂量和疗程必须由肿瘤科医生根据癌症类型、治疗反应及患者身体状况决定，患者不应自行减药或停药。
